Inzicht in hoe genen honderden menselijke eigenschappen beïnvloeden

Een internationaal onderzoeksteam onder leiding van Danielle Posthuma van de Vrije Universiteit Amsterdam en het Amsterdam UMC analyseerde de resultaten van meer dan 500 genoomwijde onderzoeken voor meer dan 500 menselijke eigenschappen om nieuw inzicht te verschaffen in hoe ons genoom is gekoppeld aan variatie in menselijke eigenschappen.

19-08-2019 | 17:00

De studie is gepubliceerd in Nature Genetics en alle resultaten zijn beschikbaar via een nieuwe centrale database gwasATLAS.

Een decennium aan genoombrede associatiestudies (GWAS) heeft een schat aan genetische associaties voor honderden menselijke eigenschappen opgeleverd. In deze nieuwe studie analyseerde het team van Posthuma systematisch de resultaten van vrijwel alle gepubliceerde GWAS-resultaten. "Onze studie biedt inzicht in fundamentele vragen over de omvang van pleiotropie in het genoom, de aard van risicovarianten en de genetische architectuur van complexe eigenschappen." zegt Kyoko Watanabe, promovendus en de eerste auteur van de studie.

Veel genen beïnvloeden meerdere eigenschappen
'Pleiotropie' verwijst naar de situatie waarin één gen meerdere eigenschappen kan beïnvloeden. “Van veel eigenschappen is bekend dat ze worden beïnvloed door honderden genen, en gezien het feit dat we een eindig aantal genen in ons genoom hebben, is er al vaker gedacht dat pleiotropie alomtegenwoordig is in ons genoom. In de huidige studie hebben we dit getoetst, door de resultaten van grote GWAS-onderzoeken voor meer dan 500 verschillende eigenschappen te analyseren. “ legt Posthuma uit.

Meer dan de helft van het menselijk genoom bleek geassocieerd te zijn met ten minste één eigenschap, en 66% van de 17,5 duizenden geteste genen werd gelinkt aan ten minste één eigenschap. Van deze genen was 81% gelinkt aan meerdere eigenschappen. “Deze resultaten laten zien dat pleiotropie eerder regel dan uitzondering is en dat één gen bij honderden verschillende eigenschappen kan zijn betrokken. Variaties in één gen kunnen dus bijvoorbeeld in verband worden gebracht met een lichte toename van het risico om kaal te worden, een kleine afname van het risico om neurotisch te zijn en  0,02 cm toevoegen aan de lengte van een persoon ”, zegt Watanabe.

De bevinding dat de meerderheid van genen meerdere eigenschappen beïnvloedt, suggereert dat strategieën zoals gen-manipulatie voor complexe eigenschappen op basis van GWAS-resultaten riskant kunnen zijn. “Eén probleem is dat GWAS-resultaten geen causale varianten bieden, maar een reeks varianten die de causale variant kunnen bevatten. Een tweede probleem is dat als je één eigenschap via genmanipulatie wilt beïnvloeden, je honderden varianten in honderden genen moet manipuleren, en omdat deze genen niet alleen de beoogde eigenschap beïnvloeden, kunnen onbedoelde effecten op honderden andere eigenschappen optreden." zegt Posthuma.

De studie vond ook verschillende genen die specifiek waren voor één ziekte of eigenschap. "Deze genen zijn zeer informatief voor die specifieke eigenschap, en daarom de meest interessante doelen voor functionele vervolgstudies en geneesmiddelenontwikkeling", zegt Posthuma.